jueves, 30 de enero de 2014

Antibióticos invernales o cómo prescribir durante el invierno

Cualquier médico sabe que la tos y la disnea son los dos motivos de consulta más frecuentes en Urgencias durante los meses de invierno. De esos pacientes una gran parte padece EPOC.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es considerada la 4ta causa de mortalidad a nivel mundial (1).  Las exacerbaciones que caracterizan la enfermedad tienen su pico de incidencia en los meses de otoño e invierno.


El beneficio que los antibióticos le ofrecen al paciente EPOC es indiscutible. La GOLD propone el uso de antibioterapia empírica en casi todas las exacerbaciones moderadas o graves. En cuanto a las exacerbaciones leves, la prescripción de antibióticos de forma empírica no está recomendada ya que su utilidad no ha sido demostrada (2).

En 2011 se publicó una revisión sobre el uso de antibióticos en la exacerbación del EPOC realizada por el School of Health Sciences de Massey University en Nueva Zelanda (3) que incluyó 11 ensayos  (917 pacientes) registrados en la base de datos del Cochrane Central Register of Controlled Trials. El análisis demostró que el uso de antibióticos, independientemente del tipo, redujo la mortalidad en un 77% y disminuyo el riesgo de fracaso terapéutico en 53%. Las conclusiones parecen obvias, ratifican el dogma bajo el cual nos amparamos a la hora de justificar la prescripción de un antibiótico; pero este meta-analisis incluye datos muy heterogéneos, incluyendo registros que datan desde los años 60 con definiciones diferentes para el diagnóstico de EPOC.  Esto permite que los hallazgos del meta-analisis sean fácilmente generalizables pero difíciles de aplicar a la hora de individualizar un tratamiento.



Otro metaanálisis publicado en el European Respiratory Journal del 2007 incluía 19 ensayos randomizados (7405 pacientes con exacerbaciones de EPOC) que comparaban la eficacia de macrólidos, fluoroquinolonas, y amoxicillina clavulánico. A pesar de que las fluoroquinolonas se asociaban a una tasa más elevada de éxito microbiológico a las 26 semanas y una menor tasa de recurrencias; la selección de un antibiótico u otro no afectó el “short-term treatment success”, definido como resolución de los síntomas (4). Este curioso hallazgo da que pensar. La pregunta obvia seria ¿qué pasa con las quinolonas que parecen tener un efecto protector durante meses en los pacientes?

Actualmente, según la SEPAR, las penicilinas, cefalosporinas, y fluoroquinolonas presentan un espectro de actividad antimicrobiana adecuado frente a los dos patógenos más frecuentemente asociados a las exacerbaciones del EPOC: el Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae.  En España se recomienda el uso de Amoxicilina-clavulanico o Levofloxacino a dosis elevadas (875/125mgs c/8 y 750mgsc/24) con la intención de favorecer una CIM adecuada en los tejidos afectados contra el neumococo. Los macrólidos presentan la mejor relación coste-eficacia si se sospecha una etiología atípica; pero debido a que tanto el H. Influenzae como el 20-30% de las cepas de neumococo presentan resistencia frente a varios antibióticos de esta clase, su uso empírico no está recomendado.

También sabemos que los virus juegan un papel importante en el EPOC. Dependiendo de la fuente, entre 1/3 y 2/3 o entre el 40 al 60% de las exacerbaciones del EPOC están asociadas a infecciones víricas de las vías respiratorias altas. Los síntomas catarrales referidos por el paciente pueden preceder la exacerbación del EPOC durante días e incluso semanas lo que dificulta la sospecha de etiología vírica. La práctica clínica diaria hace suponer que hay subregistro de casos significativo tanto en España como en el resto del mundo.

Según el Journal of  Medical  Virology  de Mayo de 2013, un grupo francés analizó el agente microbiobiológico involucrado en  45 exacerbaciones de 51 pacientes detectando virus en el esputo del 44% de ellos. El 20% pertenecía al género rinovirus humano, el 18% a metapneumovirus y el resto a otros como VRS y enterovirus. (5)

A diferencia de los alveolos casi estériles que encontramos en un pulmón sano; las vías respiratorias inferiores del paciente EPOC se encuentran colonizadas por diferentes cepas de bacterias potencialmente patógenas las cuales a pesar de no presentar síntomas de infección activa causan un estimulo pro-inflamatorio casi constante. Se ha demostrado la  existencia de una respuesta inflamatoria e inmunológica por parte del huésped en respuesta a esta colonización que contribuye a la etiopatogenia de la enfermedad (1).

Un grupo del Centre for Respiratory Infection de Inglaterra publico un  ensayo de 33 pacientes (14 EPOC y 17 controles sanos) inoculados con rinovirus. Analizando cultivos de esputo posteriores a la infección, se demostró un aumento del 16% en la detección del numero de secuencias de ADN pertenecientes al género Haemophilus influenzae en los pacientes EPOC. Estos hallazgos apoyan la teoría que el rinovirus es un patógeno que favorece las exacerbaciones de la enfermedad alterando el equilibrio entre distintas poblaciones de bacterias colonizadoras (6).

Si profundizamos en la teoría del "vicious circle", la infección del árbol bronquial por virus respiratorios no solo induce un estado pro-inflamatorio en el huesped, sino que altera el equilibrio microbiológico entre las diferentes cepas bacterianas que lo colonizan. Se induce la expresión de ICAM-1 por parte de las celulas epiteliales provocando el inicio de la cascada inflamatoria mediada por citocinas como el TNF alfa, IL-6 y Endotelina-1. La liberación de estas citocinas causa el reclutamiento de neutrofilos, eosinofilos y macrófagos provocando broncoconstricción y vasoconstricción además de estimular la producción de moco en el árbol bronquial (1). Todo esto favorece la proliferación de colonias de Haemophilus, Neumococos,  Brahmanellas y Moraxellas tan frecuentemente implicadas en las exacerbaciones del EPOC.

Hasta el momento, ningún fármaco antiviral ha sido aprobado para uso clínico en infecciones por rinovirus. A diferencia del virus de influenza, el oseltamivir parece no tener efecto sobre el rinovirus, y su diversidad antigénica hace que el desarrollo de vacunas eficaces sea difícil. Por otra parte, la prevención es prácticamente imposible. El virus puede permanecer infectante sobre diferentes superficies como manillas y teclados de ordenador durante horas. La infección al tocar estas superficies contaminadas y la posterior auto-inoculación en la nariz o los ojos es totalmente desapercibida por el individuo infectado.

Nuevos hallazgos implican nuevas alternativas futuras para el tratamiento del EPOC. El siguiente estudio publicado por un equipo japonés sirvió de inspiración para este artículo. Detallan un ensayo donde se administra tratamiento con levofloxacino a células epiteliales  de la tráquea que no han sido expuestas al rinovirus. Estas células una vez expuestas al virus reducen la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1 y endosomas disminuyendo así su tasa de infección.


[Levofloxacin inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells.]
                              
Respiratory virus infections, including infections with rhinoviruses (RVs), are related to exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A new quinolone antibiotic, levofloxacin (LVFX), has been used to treat bacterial infections that cause COPD exacerbations as well as bacterial infections that are secondary to viral infection in COPD patients. However, the inhibitory effects of LVFX on RV infection and RV infection-induced airway inflammation have not been studied. We examined the effects of LVFX on type 14 rhinovirus (RV14) (a major human RV) infection of human tracheal epithelial cells pretreated with LVFX. 

LVFX pretreatment reduced the RV14 titer, the level of cytokines in the supernatant, the amount of RV14 RNA in the cells after RV14 infection, and the cells' susceptibility to RV14 infection. LVFX pretreatment decreased the mRNA level of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), a receptor for RV14, in the cells and the concentration of the soluble form of ICAM-1 in the supernatant before RV14 infection. LVFX pretreatment also decreased the number and the fluorescence intensity of the acidic endosomes from which RV14 RNA enters the cytoplasm. LVFX pretreatment inhibited the activation of nuclear factor κB proteins, including p50 and p65, in nuclear extracts. LVFX pretreatment did not reduce the titers of RV2 (a minor human RV) but reduced the titers of RV15 (a major human RV). These results suggest that LVFX inhibits major-group rhinovirus infections in part by reducing ICAM-1 expression levels and the number of acidic endosomes. LVFX may also modulate airway inflammation in rhinoviral infections.

Yamaya M, Nishimura H, Hatachi Y, Yasuda H, Deng X, Sasaki T, Mizuta K, Kubo H, Nagatomi R. Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4052-61. doi: 10.1128/AAC.00259-12. Epub 2012 May 14.



Si bien es fácil caer en la tentación de extrapolar estos hallazgos a la práctica clínica; estos datos están muy lejos de servir como argumento a favor de la administración profiláctica de quinolonas a todo paciente EPOC. Es un ensayo que no pretende extenderse más allá de los discos de petri, la pipeta y el matraz. Lo que me parece verdaderamente interesante es que  pone en evidencia el papel que tiene la expresión de ICAM-1 en la infección por rinovirus en un momento en el que no existe un fármaco eficaz contra este patógeno.

La aparición de nuevos estudios puede cambiar la manera en que tratamos un cuadro vírico en un paciente EPOC, o influir sobre la decisión de tratar (o no) la presencia de 10 mil colonias de Moraxella en el esputo de un paciente asintomático. Quizás servirá para impulsar la introducción de fármacos antivíricos e inmunomoduladores en el tratamiento de nuestros pacientes. Pero eso todavía está muy lejos, así que: ¿de momento, qué podemos hacer?

La verdad es que hoy en día no podemos hacer nada excepto vacunar y rezar. El oseltamivir no presenta actividad contra el rinovirus, las vacunas tampoco son eficaces. Podríamos recurrir al “Tavanic profilactico”, pero ¿bajo qué argumento? El panorama es desolador. (aunque desolador es un poco exagerado ya que la mayoría mejora con O2 aerosoles y paracetamol). Hoy en dia nuestros pacientes padecen de infecciones víricas frecuentes y aun no hemos encontrado la manera eficiente de prevenirlas.

En cuanto a las bacterias, sabemos que tenemos que utilizar antibióticos, pero parece que no importa cuál. No existen diferencias significativas entre el levofloxacino, el moxifloxacino y la amoxicilina como antibiótico empírico de elección. Todos son seguros, eficaces y baratos. ¿Entonces cuál prescribir?  Existe la posibilidad de que el levofloxacino afecte la expresión de ICAM-1 in vivo, pero nadie puede predecir el resultado del mismo "in vivo". 


¿O si? Los meta-analisis sugieren que tratar las exacerbciones con levofloxacino tienen un efecto "protector" que puede durar un par de meses. Nótese que uso la palabra sugieren por que aún no se ha demostrado. Quizás en un par de años se descubran nuevos mecanismo de acción del levofloxacino que resulten beneficiosos en el tratamiento del paciente EPOC. Esto ha ocurrido con otros fármacos en el pasado; la hidroxicloroquina me viene en mente. Sin embargo, actualmente parece que el Levofloxacino es solo otro antibiótico disponible en el arsenal terapéutico, el cual a pesar de no ser “inferior”, tampoco ofrece grandes ventajas respecto a los demás.

Tampoco parecen existir razones económicas de peso para elegir entre un antibiótico u otro. Incluso para no administrarlo! En un estudio publicado en 2013 del Hospital de Vall de Hebrón (7), aparte de no encontrar diferencias significativas entre moxifloxacino y amoxicilina, el coste promedio por exacerbación fue de 344 euros. El estudio atribuye un 9,6% del coste total al tratamiento antibiótico (incluido el ambulatorio) y el resto a los gastos asociados al ingreso hospitalario. 

En mi hospital el coste de usar amoxicilina o levofloxacino es exactamente el mismo: 2 euros por día VEV y 1 euro al día V.O. (8). El moxifloxacino es más caro y su precio ronda los 5 euros por día, aunque Ramón Sabés Figuera del Centre de Recerca en Economia i Salut de la UPF, afirmo en las XXV jornadas de economía de la salud de Barcelona en julio del 2005 que el tratamiento ambulatorio con moxifloxacino era la alternativa más eficiente cuando se tiene en cuenta su coste-efectividad y la existencia de importantes resistencias bacterianas asociada a otros fármacos.

Lo que está claro es que a nivel ambulatorio el uso de quinolonas se ve favorecido debido a que su posología es más corta y más cómoda, lo que facilita el cumplimiento terapéutico.  Dentro del hospital diversos ensayos clínicos apoyan el uso del levofloxacino al presentar una rápida estabilización del cuadro clínico sin demostrar inferioridad en cuanto al pronóstico, mortalidad y tasa de curación en comparación con otros antibióticos. Alcanza concentraciones adecuadas en el árbol bronquial y su seguridad está más que establecida (incluso a dosis de 750mgs/día). 

Llegados a este punto, no encuentro ningúna razón para prescribir amoxicilina en vez de levo o moxifloxacino. La eficiencia de las quinolonas es superior a nivel ambulatorio debido a que su administración es más fácil. ¿Entonces por qué restringirlas? Hoy en día existen dos argumentos que pesan mucho a la hora de restringirlas. El primero es que ya disponemos de otros fármacos eficientes. La amoxicilina es un antibiótico seguro, conocido, ampliamente utilizado y con similar eficacia. Si sospechamos una etología atípica los macrólidos tienen una mejor relación coste-eficacia. El segundo es que a pesar de tener una baja incidencia, el fenómeno de resistencia a las fluoroquinolonas durante el transcurso de un tratamiento en infecciones por neumococo es un fenómeno conocido.



De momento creo que hay que esperar antes de comenzar a repartir tavanics como caramelos a nuestros pacientes EPOC, pero quien sabe, quizás el año que viene prescribiremos de forma diferente durante el invierno.


Referencias:
  1. 2008. Viral Infections in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Jay B. Varkey, Basil Varkey. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(2):89-94
  2. UPTODATE Management of infection in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Authors John G Bartlett, MD.
  3. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD004403. doi: 10.1002/14651858.CD004403.pub3. WITHDRAWN: Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ram FSRodriguez-Roisin RGranados-Navarrete AGarcia-Aymerich JBarnes NC. Source School of Health Sciences, Massey University - Auckland, 24 Portsea Place, Chatswood, North Shore, Auckland, New Zealand. (5)Lung. 2013 Oct;191(5):523-30. doi: 10.1007/s00408-013-9487-z. Epub 2013 Jul 11.
  4. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, et al. Macrolides, quinolones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007; 29:1127. 
  5. J Med Virol. 2013 May;85(5):866-73. doi: 10.1002/jmv.23495. Epub 2013 Feb 27. Detection of multiple viral and bacterial infections in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a pilot prospective study. Perotin JMDury SRenois FDeslee GWolak ADuval VDe Champs CLebargy FAndreoletti L. Department of Respiratory Medicine, INSERM UMRS 903, University Hospital of Reims, France. jmperotin-collard@chu-reims.fr1
  6.  Sanjay Sethi, MDAm J Respir Crit Care Med. 2013 Aug 30. [Epub ahead of print] Outgrowth of the Bacterial Airway Microbiome following Rhinovirus Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Molyneaux PLMallia PCox MJFootitt JWillis-Owen SAHomola DTrujillo-Torralbo MBElkin SKon OMCookson WOMoffatt MF, Johnston SLNational Heart and Lung Institute, Imperial College, London, United Kingdom, Centre for Respiratory Infection, London, United Kingdom ; p.molyneaux@imperial.ac.uk
  7. Clinical outcomes and cost analysis of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Miravitlles MGarcía-Polo CDomenech AVillegas GConget Fde la Roza C. Pneumology Department, Hospital Universitari Vall d'Hebron, P. Vall d'Hebron 119-129, 08035, Barcelona, Spain, mmiravitlles@vhebron.net.
  8.  Android App de la Guía de terapéutica Antibiótica de la Comisión de infección Hospitalaria, profilaxis y política antibiotica del Hospital Son Espases. Palma de Mallorca España
  9. Sanjay Sethi, Patrick Mallia, and Sebastian L. Johnston "New Paradigms in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease II", Proceedings of the American Thoracic Society, Vol. 6, No.6 (2009), pp. 532-53. 

1 comentario:

  1. ¡Excelente!
    Gracias por la información, la comparto.

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