Tras el parón navideño, traemos la segunda parte del caso clínico presentado por Rosa Rubio, residente de 4º año del servicio de Microbiología del Hospital Universitario Son Espases. Esperamos que os resulte interesante, si queréis revisar la primera parte del caso e intentar responder a las preguntas del mismo, todavía lo podéis hacer aquí
Primero os dejamos las diapositivas que nos ha preparado la ponente:
Información adicional:
La
hepatitis aguda E fue caracterizada en 1980 a partir de muestras de un gran brote de hepatitis
aguda de transmisión por aguas fecales que se produjo en India
(Nueva Delhi) entre 1955 y 1956.
En ese brote, las características clínicas y demográficas y la presencia de anti-VHA descartaron al
virus de la hepatitis a (VHA) como
causa de la epidemia, apuntando hacia un nuevo agente etiológico. Su agente causal, el «virus
de hepatitis entérica no-A», fue
identificado en 1983 y denominado virus de la hepatitis E (VHE) (E por entérica y epidémica). Su
genoma fue secuenciado en 1991.
El
genoma es
de alrededor de 72000 pb.
Tiene 3 ventanas de lectura: ORF1, orf2, orf3.
- Orf1 es el más largo y el que comprende la mayor parte del genoma, en él se encuentran codificadas las funciones necesarias para la replicación viral y el procesamiento de proteínas (tb proteínas no estructurales).
- Orf2 codifica la cápsida viral (es la única proteína estructural de todo el genoma), existen hasta 60 copias de ésta.
- Orf3 codifica una pequeña fosfoproteína que ayuda a la replicación y la síntesis estructural. Además interactúa con diversas quinasas extracelulares promoviendo la supervivencia celular. Así como inhibiendo la respuesta innata del huésped, atenuando la respuesta inflamatoria de la fase aguda. Las interacciones de proORF3 con componentes celulares pueden favorecer la replicación viral, alargando la vida de las células infectadas al atenuar la vía intrínseca de muerte y regular a la baja la respuesta inmune innata por la reducción de expresión de proteínas de fase aguda y el aumento de la secreción de 1-microglobulina con capacidad inmunosupresora, mecanismos que pueden proteger las células infectadas por VHE14. la proteína ProORF3 se ensambla en la cápside.
Filogenéticamente
para el VHE de mamíferos se definen 4 genotipos (fig. 2A) y almenos 24
subtipos distintos. La relevancia clínica de los
diferentes subtipos es desconocida.
- El genotipo 1 está restringido a humanos, aislado en brotes epidémicos y casos esporádicos de Asia y Norte de África donde son endémicos, ymás recientemente en América.
- El genotipo 2 está restringido a humanos, incluye una única cepa aislada en una epidemia en México y cepas de epidemias en África Central6. Tiene una homología del 75% en nucleótidos y del 86% en aminoácidos con el genotipo 1.
- El genotipo 3 incluye cepas del VHE humana y porcina procedentes de países industrializados: Estados Unidos y principalmente Europa (Reino Unido, Francia, Holanda, España, Grecia, Austria e Italia), pero también en Asia, Oceanía (Australia y Nueva Zelanda) y Argentina; también se ha aislado en ciervos y jabalíes. Solo tiene un 75% de homología con los genotipos 1 y 2 y parece cruzar la barrera de especie, pues aislados humanos han infectado cerdos y primates no humanos. Aunque los aislados de VHE porcino, de genotipo 3 o 4, son homólogos a los aislados humanos, en países como Suecia y Holanda las cepas porcinas son sensiblemente diferentes de las humanas
- El genotipo 4, que incluye cepas del VHE humano y porcino, se ha observado en casos esporádicos de hepatitis aguda de Asia y ocasionalmente en Europa
Según
la variabilidad presente dentro del orf1 y/o orf2 podemos
identificar 4 genotipos que afectan a humanos. A su vez estos genotipos se
subdividen en subtipos.
Los genotipos están relacionados
con la zona geográfica, así el
- Genotipo 1 es endémico y epidémico en Asia y Cuba y a causado pequeños brotes en Venezuela y Uruguay
- Genotipo 2 es prevalente en Méjico (2ª) y África (2b)
- Genotipo 3 está presente en todo el mundo (10 subtipos),
- Genotipo 4 a pesar de su gran heterogenicidad (7 subtipos) está restringido a Asia y Europa Central.
Todos
los casos de transfusión relacionados con la hepatitis E han sido causados por
cepas del VHE de los genotipos 3 y 4, sugiriendo un potencial de transmisión
parenteral de estos genotipos «zoonóticos». De esta manera, la contribución de la
transmisión sanguínea a las infecciones por VHE humano debe ser valorada en el
futuro como posible riesgo de infección postransfusional. La
transmisión persona-persona (contacto directo, vía e) es muy ineficiente (solo
el 1-2% de casos del entorno familiar de pacientes con infección aguda por VHE
EL VHA y el VHE persisten en los procesos
de inactivación y control bacteriológico aplicado en la industria alimentaria
(OMS)
Por
otro lado, las cepas del genotipo 3 son ubicuas y circulan en mamíferos
salvajes y domésticos pertenecientes a diferentes órdenes taxonómicos,
incluyendo cerdos, conejos, jabalíes, ciervos, mangostas, muflones y ratas
grises. Estas cepas causan casos esporádicos de hepatitis E aguda entre los
seres humanos por transmisión zoonótica o alimentaria. Las cepas del genotipo 4
exhiben propiedades parecidas, aunque su frecuencia esmucho
menor fuera del Sudeste Asiático y el Extremo Oriente. La detección de VHE de
genotipo 3 en mejillones y ostras cultivados en Europa apoyaría también que los
mariscos filtradores tienen algún papel en la trasmisión alimentaria del VHE
Se
han aislado y caracterizado otras formas del VHE, como el aviar, aislado en
pollos, que parece constituir un nuevo género del Hepevirus y no
se transmite a primates26; una nueva cepa de VHE en conejos de granja en China,
posible variante del genotipo 3, que podría infectar las especies susceptibles
a este genotipo (humanos, cerdos, etc.), aunque no hay datos a este respecto, y
un VHE detectado en ratas en Alemania (solo el 60 y el 50% de homología con los
VHE humano y aviar, respectivamente) podría constituir un nuevo genotipo
Hepevirus27.
La importancia en este virus radica que
según la OMS, 1/ 3 de la población mundial ha estado infectada alguna vez. Y es
la principal causa de hepatitis aguda en las zonas endémicas y la segunda causa
en oriente medio y africa del norte.
Hay que prestarle atención cuando
se documentan 20.000 millones de casos/año y provoca 70,000 muertes.
La epidemiología es distinta si hablamos de
zonas endémicas y de no endémicas. El número de casos, la vía de transmisión y
la pobación
afectada es carácterística de cada zona geográfica ( determinada
por los genotipos circulantes). Recordar de nuevo que en zonas endémicas: 1,2 y
no endémicas 3,4.
Infección
zoonótica
improbable (diferentes genotipos entre humano/animal).
No
se ha identificado la vía de infección en la mayoría de los casos esporádicos,
pero la transmisión de cepas de VHE humanas a cerdos, y de estos a
primates47,48, sugiere la zoonosis como causa más probable. Esta hipótesis se
refuerza por: a) la gran prevalencia de anticuerpos anti-VHE en varias especies
animales, y b) el aislamiento de secuencias genómicas VHE en cerdos altamente
homólogas a los aislados de VHE humano. La mayor prevalencia de anticuerpos
anti-VHE en humanos que trabajan con cerdos.
Son
áreas de alta endemicidad: a) Asia del Sur y Central, con el 20-30% de
prevalencia en China, el 45% en áreas rurales de Malasia y hasta el 20% en
India; b) Norte de África y Oriente Medio, con el 26% en Egipto (70% en algunas
series de adultos) y el 17% en Arabia Saudita. En India y en otros países
endémicos, a pesar de los frecuentes brotes de hepatitis E, la seroprevalencia
anti-HEV (4-20%) es inferior a la de la hepatitis A (VHA)20. Al contrario, en
Egipto se detecta anti-VHE hasta en el 70% en algunas series de adultos, a
pesar de la ausencia de brotes de la enfermedad20. En los países desarrollados
se han comunicado tasas de seroprevalencia de
anti-HEV inferiores en general, del 1-3%. con casos superiores al 20% en
ciertos grupos o regiones (por ejemplo, estados con gran actividad de ganadería
porcina de EE. UU.
En
el caso concreto de España, se han comunicado prevalencias entre el 2,2 y el
7%.
El aumento de transaminasas coincide con la fase aguda de la enfermedad, así
como la elevación de IgM. Hay
que decir que las Ig G
desaparecen con el tiempo, de forma que menos de la mitad de los infectados en
un brote mantienen niveles detectables pasados 14 años.
La
presentación clínica de la infección por VHE es esencialmente indistinguible de
la observada en otros virus hepatotropos. La
etiología más común de esta infección es en forma de hepatitis aguda, que
afecta habitualmente a individuos de 15 a 40 a˜nos de forma autolimitada y
sin secuelas, que se manifiesta de 3 a 6 semanas después del contacto. La
infección aguda cursa con formas que van de subclínica (anictérica) a
hepatitis colestásica
severa con ictericia, anorexia, náuseas, vómitos y ocasionalmente fiebre que
duran de 1 a 6 semanas. La proporción de casos severos de insuficiencia
hepática aguda es superior a la observada en otros virus como el VHA, con tasas
de mortalidad del 0,5 al 4%
En
países no endémicos, la infección por VHE, causada por lo genotipos 3 y 4 (fig.
2B), suele detectarse mediante pruebas serológicas en casos con hepatitis
inexplicables, sobre todo en pacientes demásde60a˜nos50. La enfermedad clínica
en estos casos es similar a la observada en las regiones endémicas, aunque con
una proporción mayor de hepatitis ictéricas. La mayoría de los pacientes son
hombres de mediana edad o mayores, a menudo con patologías previas
El
fallo hepático fulminante (FHF) puede ocurrir en ∼1% de los casos, con mayor
morbimortalidad en pacientes con hepatopatías crónicas (54-55) y mujeres
embarazadas. Estas muestran mayores tasas de mortalidad (15-20%) y peor
pronóstico.
Se
han descrito casos de infección por VHE en pacientes con hepatopatía crónica,
incluso evolución a cirrosis. Todos los casos descritos son en
inmunodeprimidos, especialmente en infectados y con transplante de
órgano sólido. Genotipo 3. Faltan estudios en zonas endémicas para ver el
impacto del genotipo 1 en la cronicidad
La
pertenencia de los 4 genotipos de VHE a un único serotipo ha facilitado el
desarrollo de inmunoensayos
enzimáticos de diagnóstico universales tipo ELISA para detectar anticuerpos
específicos (anti-VHE) de tipo IgG e IgM, sea cual sea el genotipo del VHE.
La
respuesta serológica anti-VHE en pacientes presenta un patrón serológico
clásico de anti-VHE IgM e
IgG42 (fig. 4) detectable generalmente en el momento de la aparición de la
enfermedad. La IgM
anti-VHE aparece durante la fase aguda de la enfermedad tan precozmente como a
los 4 días del inicio de la ictericia. Se detecta en > 90% de los pacientes
en las 2 primeras semanas tras la aparición de la enfermedad, con el pico en el
periodo sintomático, y permanece detectable 4-5 meses42, constituyendo un marcador muy
adecuado para el diagnóstico de la infección aguda. Recientemente se ha
estudiado la posible utilidad de la detección de IgA anti-VHE en el diagnóstico de la
infección aguda, y se ha observado que la detección de IgA
anti-VHE aislada o conjuntamente con IgM anti-VHE tiene una mayor especificidad y
duración que la detección del ARN-VHE en el diagnóstico de infección aguda E62.
Sin embargo, son necesarios estudios adicionales para establecer la verdadera
utilidad de este nuevo marcador42.
La respuesta de IgG
anti-VHE es muy precoz, y comienza a desarrollarse poco después o incluso
simultáneamente a la respuesta de IgM63. En macacos se ha detectado IgG
anti-VHE en suero a las
3-4 semanas tras la inoculación, durante el pico de elevación de ALT, y en
voluntarios humanos aumentó durante la fase sintomática de la infección14. La IgG
anti-VHE aumenta a lo largo de la fase aguda y en la etapa de convalecencia,
permaneciendo a˜nos
después de la infección, aunque sus niveles disminuyen con el tiempo. No
obstante, como los anticuerpos IgG anti-VHE aparecen muy temprano,
ambos tipos de anticuerpos, IgG e IgM, pueden detectarse en la fase aguda.
Ahora continuamos con las preguntas/respuestas que os proponíamos:
En nuestro caso concreto, el cuadro clínico no parecía ser justificado por la hepatopatía crónica del paciente solamente. Además, es habitual en pacientes cirróticos la tendencia al estreñimiento, no hacia la diarrea por lo que en este caso se podría sospechar una patología infecciosa asociada.
Por ello parece indicado que se continuara estudiando el cuadro clínico que presentaba el paciente en busca de un diagnóstico.
En cuanto a los estudios a realizar, parece que existe una alta variabilidad entre médicos a la hora de decidir qué pruebas solicitar a este paciente. Ninguna de las pruebas propuestas se escapa del intervalo 34-47%.
Además, sólo un 62% consideráis indicada la realización de serologías en este paciente. De todos ellos, sólo 5 personas habrían considerado la posibilidad de una infección por VHE.
En mi opinión esto pone de manifiesto lo poco en cuenta que tenemos en nuestra práctica este tipo de infecciones agudas.
Si queréis hacer un pequeño repaso de las hepatitis víricas agudas, os recomiendo:
- Manejo de la hepatitis viral aguda (sólo virus hepatitis): AQUÍ
- Revisión sobre hepatitis agudas de Medscape: AQUÍ
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